Начал играть в одной из любительских групп. Выступая в местных барах и клубах, молодые рокеры начали зарабатывать свои первые гонорары, а Джонни даже всерьез стал подумывать о продолжении музыкальной карьеры. Однако дела у группы шли неважно, ребятам приходилось зарабатывать себе на жизнь подрабатывая то тут, то там, и, в конце концов, коллектив закончил свое существование, так и не достигнув особой популярности. За 4 года он поучаствовал в 14 «гаражных группах», которые, как правило, быстро распадались.

В 20 лет ему повезло, он стал гитаристом в полупрофессиональной группе "The Kids", которая вскоре прогремела во Флориде, как местные Sex Pistols. Тогда Джонни впервые довольно ясно осознал, что такое успех. Именно эту команду и заметил знаменитый музыкант-хулиган Игги Поп, с которым впоследствии Деппу приходилось общаться и на почве кинематографа. Эта группа и "разогревала" публику перед концертами Игги. Джонни обожает музыку и, по возможности, не упускает момент поиграть на гитаре. Так, по просьбе друзей из группы «Оазис» он сыграл соло на гитаре в их песне «Fade In-Out», участвовал в 1991 году в клипе песни «Into the Great Wide Open» по просьбе певца Тома Петти. В свободное время Джонни иногда играл с группой Rock City Angels, рассчитывая сделать карьеру в музыке.

Сейчас Депп является членом группы ”Р”, где вместе с ним играют Гибби Гейнз, гитарист Билл Картер, бывший музыкант из ”Секс Пистолз” Стив Джонс, Блоха из ”Ред Хот Чилли Пепперс” и Сэл Йенко. Музыкальная карьера так у Джонни и не сложилась.